В 1844 году Иван Кузьмич переехал в Санкт-Петербург. Художественные навыки, которые И.К. Макаров получил в Саранской живописной школе, позволили художнику в 1845 году поступить в Академию художеств. В конце академического курса Иван Кузьмич избрал для себя специальностью портретную живопись, которая сразу принесла ему известность в среде петербургской публики.
В 1846 году, во время поездки за границу, И.К. Макаров сопровождал великую княгиню Марию Николаевну, обучая ее детей рисованию. В 1853 году в ее же свите на средства Общества поощрения художеств Иван Кузьмич ездил на три года в Италию «для совершенствования мастерства». На обратном пути из Италии художник посетил Францию и Германию. В 1855 году, по возвращении на родину,
И.К. Макаров получил звание академика исторической
и портретной живописи.
21 июля 1863 года Иван Кузьмич Макаров женился на Ольге Николаевне Мясоедовой, уроженке Пензы, дочери надворного советника, бывшего унтер-офицера конно-егерского полка Н.А. Мясоедова. Супруги поселились в Петербурге. Ольга Николаевна стала матерью 14 детей.
В Петербурге И.К. Макаров нашел круг знакомых, друзей, заказчиков, моделей. В доме Макаровых бывали известные художники, музыканты, архитекторы, юристы, «люди высшего света» и простые люди. Смыслом жизни супругов стали любовь, творчество, труд. В одной из статей 1890-х годов было написано: «В 50-60-х годах не было светской гостиной,
где бы не красовалась работа И.К. Макарова». Оформленные в красивые рамы произведения художника становились частью интерьера, фамильной реликвией.
Наследие И.К. Макарова рассыпано по разным коллекциям. Известно более двухсот портретов современников, исполненных художником в разные годы. Многочисленные портреты, созданные Иваном Макаровым, отличаются приятным колоритом и «щегольским приемом письма». Особенно
ему удавались портреты молодых дам. Наследие художника также богато детскими портретами, и это объяснялось не только характером заказов, но и любовью Ивана Кузьмича к детям, к их умению быть естественными перед живописцем.
Долгую творческую жизнь художника сопровождал успех. Современники признавали его природный дар и мастерское умение передавать любые нюансы настроений своих образов. Его считали достойным продолжателем традиций великого Карла Брюллова. Наиболее известными произведениями И.К. Макарова считаются портреты членов семьи А.С. Пушкина – жены («Портрет Натальи Николаевны Пушкиной-Ланской, рожд. Гончаровой». 1849), дочерей Натальи («Портрет Натальи Александровны Пушкиной». 1849) и Марии («Портрет Марии Александровны Гартунг». 1860), сына Александра. Работы художника хранятся в музеях Москвы, Санкт-Петербурга
и других городов.
Кроме портретов И.К. Макаров написал немало икон
для церквей и религиозных картин, из которых самыми известными являются «Нерукотворенный образ Спасителя» (1855) и «Христос, благословляющий Царское Семейство» (в Александровском дворце, в Царском Селе). С 1865 участвовал в росписи Храма Христа Спасителя в Москве. Выполнил композицию «Триипостасный Бог» в куполе по картону Маркова. В 1893 был награжден за эту работу золотой медалью и орденом Святой Анны 3-й степени.
Умер Иван Кузьмич Макаров 9 апреля 1897 года в Санкт-Петербурге.